Momolotinib er en oral Janus -kinase (JAK1\/JAK2) og aktivator AchemicalBook reseptor type 1 (ACVR1) hemmer oppdaget av cytopia -forskning og utviklet av GlaxoSmithKline (GSK). Det ble godkjent av den amerikanske FDA i september 2023 og ble det første og eneste målrettede medikamentet for behandling av myelofibrose pasienter med anemi.
Molotinib hemmer unormal signalering ved konkurransedyktig binding til ATP -stedene til JAK1\/JAK2, mens han målretter mot ACVR1 for å regulere hepcidinnivået og forbedre anemi -symptomene. Kliniske studier har vist at momotinib betydelig reduserer transfusjonsavhengighet, gjør det mulig for pasienter å oppnå transfusjonsuavhengighet og har god langvarig behandlingstoleranse uten risiko for kronisk toksisitetsakkumulering. Sammenlignet med andre JAK -hemmere som lukketinib, bryter dens unike dobbeltmekanismen gjennom begrensningene i tradisjonelle terapier som bare lindrer splenomegali eller symptomer, og gir et innovativt valg for pasienter med myelofibrosis komplisert av anemi, som kombinerer sykdomskorreksjon og anemi forbedring.
Molotinib, molekylær formel: C23H22N6O2, molekylvekt: 414,46.
Molotinib cas: 1056634-68-4
Det kjemiske navnet er n - (cyanometyl) -4- (2- ((4- metylfenyl) amino) pyrimidin -4- yl) benzamid.
Rute 1:
Trinn 1: Suzuki kobling katalysert av tetratriphenylfosfin palladium med et utbytte på 60%
Trinn 2: Syrekatalysert SNAR-reaksjon, esterbasehydrolyse, totrinnsutbytte på 88%
Trinn 3: Amideringsreaksjon av karboksylsyre med aminoacetonitril, gir 88%
Rute 2:
Trinn 1: Under sure forhold reagerer anilin med cyanamid for å oppnå guanidinstruktur med et utbytte på 78%
Trinn 2: Introduser vinyldimetylamin i karbonyl alfa-posisjonen ved bruk av DMF-DMA, med et utbytte på 82%
Trinn 3: Guanidinstrukturen og vinyldimetylamin varmes opp i acetonitril for å danne pyrimidinkjerner, etterfulgt av esterhydrolyse, noe som resulterer i et totrinnsutbytte på 78%
Trinn 4: Det siste trinnet med amideringsreaksjonen er det samme som rute 1, med et utbytte på 87%
Referanse:
[1] Burns, CJ; Spencer, A.; Monaghan, KA multippel myelombehandling. WO 2012149602 A1, 2012.
[2] Zhu, C.; Xue, x.; Han, G.; Mao, Y.; Xu, J. Ny og praktisk syntese av momelotinib. J. Heterocycl. Chem. 2017, 54, 2902−2905.
