Tuberkulose er en sykdom med en lang historie. Forskere har funnet spor etter tuberkuloseinfeksjon på restene av eldgamle mennesker for mer enn 9000 år siden. I menneskehetens historiske opptegnelser forblir denne infeksjonssykdommen forårsaket av Mycobacterium tuberculosis en dvelende skygge.
Med fremveksten av antibiotika og kjemoterapiprogrammer for tuberkulose, og beskyttelsen av BCG-vaksine i 100 år, ser det ut til at tuberkulose gradvis er borte fra livene våre. Men i det globale omfanget er tuberkulose fortsatt en stor trussel mot menneskers helse. I følge rapporten utstedt av Verdens helseorganisasjon vil 8,2 millioner mennesker bli nylig diagnostisert med tuberkulose og 1,25 millioner mennesker vil dø av tuberkuloseinfeksjon i 2023. Tuberkulose er fortsatt den infeksjonssykdommen med flest dødsfall i verden.
Blant dem har den stadig mer alvorlige bakterieresistensen ført til alvorlige utfordringer i behandlingen av tuberkulose. I 2020 var for eksempel suksessraten for behandling av medikamentresistent tuberkulose bare 63 %; På den annen side utviklet 17 % av tuberkulosepasientene som hadde fått behandling før medikamentresistens. Derfor er utviklingen av nye tuberkulosemedisiner av stor betydning for å forkorte behandlingstiden, redusere dødeligheten og forsinke utviklingen av legemiddelresistent tuberkulose.
For bakterier, inkludert Mycobacterium tuberculosis, er inosin-5 '-monofosfatdehydrogenase (IMPDH, også kjent som GuaB i bakterier) en avgjørende komponent i vekstprosessen. Guaninnukleotid er ett av de fire nukleotidene som utgjør ribonukleotider, og er også en regulator av nøkkelprosesser som translasjon, signaltransduksjon og celledeling. Den hastighetsbegrensende faktoren for syntetisering av guaninnukleotider er GuaB. GuaB katalyserer oksidasjonen av substrat (inosin 5'-monofosfat), og initierer derved de novo biosyntese av guaninnukleotider.
Derfor kan den normale veksten av bakterier ikke klare seg uten deltakelse av GuaB. Ser vi på det fra et annet perspektiv, hvis vi kan hemme GuaB i celler, kan vi begrense veksten av patogene bakterier?
Nylig, i en studie publisert i Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, ledet Genentech-forskningsteamet utviklingen av en dihydrooksokinolon GuaB-hemmer med gode sikkerhets- og farmakokinetiske egenskaper. Artikkelen påpeker at etter ytterligere optimalisering forventes slike hemmere å bli kombinert med eksisterende terapier for å bidra til å utvikle nye tuberkulosebehandlingsordninger.
